27. jul. 2010

Zaščita pred okužbo z virusom HIV

Tole sem se lotil pisati z namenom, ki je verjetno malo drugačen kot ponavadi. Res, da gre za HIV, ki je še vedno velik problem za človeštvo in torej tema ni marginalna. Mogoče pa je marginalna rešitev, čeprav... gre mogoče za začetek pravilne poti.

Za biološka zdravila se zdi, da bodo v nekaj desetletjih, če ne prej, prevladala v boju proti povzročiteljem bolezni in za zdravljenje tudi najtežjih bolezni. Bolj ko razumemo razvoj in potek bolezni, odziv organizma in mehanizme, ki uravnavajo homeostazo, bolj se zdi, da so poti do novih zdravil odprte. Zavedamo pa se, da so (in bodo) taka zdravila draga, saj bodo razvoj, preizkušanje in trženje še vedno dolgotrajni in zahtevni. Ampak, ker živimo v razvitem svetu, si mislimo, da bo že kako in da si bomo ta zdravila mogli privoščiti. Potem pa so tu milijarde ljudi v Afriki, Aziji, Južni Ameriki,... ki si novih zdravil ne bodo mogli privoščiti. Vseeno pa nekateri razmišljajo tudi o tej večini človeštva in iščejo preproste rešitve. In te najdejo pot tudi v revijo Science - 19. julija so v spletni izdaji ScienceExpress objavili članek o razvoju protivirusnega vaginalnega gela, ki 'statistično značilno' zmanjša verjetnost okužbe z virusom HIV pri ženskah.

Novo preventivno sredstvo je seveda dobra novica za jug Afrike, kjer so okužbe z virusom HIV najpogostejše, saj ima virus okrog 15 % prebivalcev Južnoafriške republike, pri čemer je prekuženost med ženskami skoraj dvakrat pogostejša kot pri moških. Vendar pa ima dobra novica tudi svojo temno stran.

Novo protivirusno mazilo so preizkusili na 889 ženskah. Pravzaprav je protivirusno sredstvo dobilo 445 žensk, preostalih 444 žensk pa mazilo brez aktivne snovi. To je seveda logičen znanstveni pristop pri dokazovanju učinkovitosti nekega novega sredstva, ki bi ga želeli uporabiti kot zdravilo. Treba je namreč dokazati njegovo delovanje in odsotnost škodljivih stranskih učinkov. Morda pričakujete, da taki preizkusi pomenijo, da ne sme zboleti (skoraj) nihče iz skupine, ki je dobivala preventivno sredstvo in verjetno vsi iz kontrolne skupine. Pa ni tako.

Raziskava je pokazala, da se je od 444 žensk, ki so uporabljale placebo (gel brez protivirusnega sredstva), z virusom okužilo 60 udeleženk študije. Od 445 tistih, ki so uporabljale potencialno zdravilo tenofovir, se jih je okužilo 38. Statistična analiza rezultatov je bila za farmacevte povsem jasna: verjetnost za okužbo se ob uporabi gela zmanjša za 39 % in to je več kot dovolj dobro, saj niso zasledili nobenih stranskih učinkov.

Vprašanje pa je, ali bi bili na zahodu pripravljeni proizvajati in prodajati snov, ki bi zmanjšalo verjetnost za okužbo za 39 %. Še več: vprašanje je, ali bodo v deželah, za katere je novi gel namenjen, pripravljeni plačati za preparat, ki še zdaleč ni v celoti preprečil okužbe. Konec koncev že obstaja dosti bolj učinkovita zaščita pred okužbo s tem virusom, pa je (moški) večinoma ne uporabljajo.

Tenofovir je biokemijsko gledano inhibitor encima reverzne transkriptaze, ki je značilen za vse retroviruse. Inhibitorje tega encima so razvijali že v prvem obdobju boja proti virusu HIV, vendar se je izkazalo, da je kot zdravilo dokaj neučinkovito, saj se virus s hitrimi mutacijami izogne delovanju sredstva. Ne moremo sicer reči, da zdravilo, ki ni dovolj dobro za razviti svet, poskušajo prodati Afričanom, saj zdaj ne gre za sistemsko uporabo po okužbi, pač pa za preventivno delovanje, kjer selekcija odpornih mutant ne more poteči.

Vseeno ostaja vprašanje, zakaj je gel preprečil okužbo samo delno, ne pa v celoti. Pri tem pa je treba razumeti naravo poskusa na prostovoljkah, saj tovrstne študije nikoli ne morejo biti povsem kontrolirane. Do okužbe bi lahko prišlo tudi kako drugače, vprašanje je tudi, ali je bil gel res vedno uporabljen pravočasno in bil pravilno nanesen. Sicer so med preiskavo, ki je trajala 30 mesecev, imeli razgovore s prostovoljkami enkrat mesečno in so natančno beležili uporabo kondomov, znotraj skupin pa so imeli podskupine z različno debelino nanosa gela.

Da neko snov dovolijo uporabiti kot zdravilo, mora biti 'statistično značilno' uspešnejše od placeba v boju proti bolezni. Na primeru mazila, ki so ga preizkušali v Južnoafriški republiki, si lahko predstavljate, kaj 'statistična značilnost' lahko pomeni, pogosto pa bi znale razlike med zdravilom in placebom biti še precej manjše. Ali to ne kaže na še vedno pomanjkljivo razumevanje patofizioloških in molekularnih procesov, ali pa morda ne znamo dovolj dobro izbrati tarčnih pacientov. Danes že vemo, da je potek iste bolezni pri različnih ljudeh lahko na molekulski ravni (in zdravila delujejo na tej ravni) lahko različen, pa tudi da se različni ljudje na isto zdravilo različno odzivajo. Še veliko dela za različne genomike in proteomike...

7. jul. 2010

Boste dočakali 100 let?

Čeprav še vedno ni jasno, zakaj nekateri ljudje dočakajo zelo visoko starost, drugi pa ne, je odslej mogoče relativno zanesljivo napovedati, kdo bo dočakal izjemno starost. Poudarek je na besedi 'relativno', saj je zanesljivost 77-odstotna.

Napoved temelji na sistematični analizi značilnosti genomov 1000 ljudi, ki so doživeli vsaj 100 let in so bili vključeni v Študijo stoletnikov Nove Anglije. Študijo so začeli leta 1995, ko so poskušali ugotoviti, zakaj nekateri ljudje dočakajo visoke starosti in začenjajo obolevati bistveno kasneje kot povprečen prebivalec Nove Anglije. Kasneje se je preiskava razširila na bistveno večje število stoletnikov iz različnih krajev ZDA pa tudi iz drugih držav. Razen 1600 stoletnikov obravnavajo še okrog 500 otrok teh stoletnikov in 300 kontrolnih oseb, ki predstavljajo 'povprečje'.

Iz vzorca stoletnikov so analizirali DNA 1000 ljudi in to tako, da so pri vsakem določili 300.000 posameznih nukleotidov, za katere je znano, da so polimorfni (SNP) in rezultat primerjali s kontrolno populacijo. Evidentirali so tiste SNP, ki so statistično najmočneje povezani z doseganjem visoke starosti. Nato so dodali še nekatere druge značilnosti in s tem statistično izboljšali kakovost algoritma za napoved dolgoživosti.

Ugotovili so, da je z analizo samo 150 SNP mogoče ugotoviti, ali bo nekdo lahko dočakal zelo visoko starost ali ne. Polovica teh mest v genomu je povezanih s točno določenimi geni, druga polovica pa je v delih genoma, ki ne zapisuje za proteine. Tisti polimorfizmi, ki so vezani na gene, so razporejeni na tak način, da kažejo na vključenost zelo različnih biokemijskih procesov, ki skupaj omogočajo daljše življenje brez kroničnih bolezni in doseganje višje starosti.

Kljub temu, da je algoritem za napoved dolgoživosti sorazmerno zanesljiv, je še vedno dosti stoletnikov, katerih genom nima značilnosti, ki bi kazali na to, da bi dočakali sto let ali več. Morda so to tisti, ki so poskrbeli za zdrav način življenja, lahko pa da imajo kakšno drugo genetsko značilnost, ki je tokratna analiza ni zaznala.

Glede na to, da so predhodne raziskave kazale, da je vpliv okolja na dolgoživost bistveno večji kot vpliv genov (omenjali so razmerje 3:1), se zdi nenavadno, da je bilo vseeno možno najti skupne genomske značilnosti, ki jih je mogoče povezati z dolgoživostjo. Morda je rezultat tak tudi zato, ker je bila populacija, ki so jo preiskovali, sorazmerno enotna: belci, stari nad 100 let, večinoma iz razvitih zahodnih držav. Na ravni celotne človeške rase je gotovo vpliv okolja bistveno večji (podhranjenost, vojne, kužne bolezni,...).

Zanimivo je, da pri stoletnikih ni bistveno nižja prisotnost tistih genomskih polimorfizmov, ki kažejo na nagnjenost k razvoju bolezni, povezanih s starostjo, predvsem demence in krvno-žilnih bolezni. Vseeno pa se te bolezni pojavijo zelo pozno v življenju. Razlog je morda v tem, da nekateri drugi geni zavirajo razvoj bolezni do visoke starosti. Kateri geni to so in kako sodelujejo pri zagotavljanju zdravega življenja, pa je naslednje vprašanje, na katerega ne bo tako lahko odgovoriti.

Raziskava bo objavljena v reviji Science, zaenkrat pa je dostopna samo za naročnike.