7. sep. 2008

Imunski sistem in virus HIV

Ta teden vsi viri (tudi npr. RTV SLO in Reuters), ki sledijo dosežkom v znanosti, omenjajo članek, ki je izšel v reviji Science in v katerem ameriški raziskovalci poročajo, da bi človek verjetno uspel razviti protitelesa proti virusu HIV, če virus ne bi razgradil enega od obrambnih proteinov, APOBEC3.

O HIV-u sem nekaj napisal že lani, ko se je z novim pristopom k zdravljenju okužbe s tem virusom ukvarjala študentska ekipa ljubljanske univerze za tekmovanje iz sintezne biologije (iGEM 2008). Izhajali smo iz tega, da učinkovitega cepiva proti virusu HIV ni mogoče pripraviti zaradi velike hitrosti mutiranja proteinov na površini virusnega delca. Naš pristop je bil originalen, vendar s stališča razvoja zdravila vseeno dokaj kompleksen, saj gensko zdravljenje še ni v taki stopnji razvoja, da bi ga splošno uporabljali.

Tokratna novica je morda pomembna za boj proti virusu HIV, ker izhaja iz podatka, da okuženi ljudje praktično ne izdelujejo protiteles proti virusu, to pa se zgodi, ker virus s svojim sicer omejenim arzenalom lastnih proteinov inaktivira protein APOBEC3. Vsaj poskusi na miših, okuženih z virusom, ki je nekoliko podoben virusu HIV pri človeku, tako kažejo. Če bi uspeli zavreti inaktivacijo APOBEC3, bi imunski sistem sam izdeloval protitelesa proti HIV-u. Recimo, da bi jih bilo dovolj in bi bila zadosti učinkovita za postopno odstranitev virusa - a tega v resnici ni mogoče zagotovo trditi.

APOBEC3 ni nek nov skrivnosten protein. Kratica pomeni po slovensko 'urejevalni kompleks 3 apolipoproteina B', kar verjetno za celotno razumevanje niti ni bistveno. Pri človeku najdemo kar sedem genov APOBEC3, ki so vsi nastali z duplikacijami na 22. kromosomu in nekateri verjetno niti ne zapisujejo za funkcionalne proteine (so torje presvdogeni). Ime so dobili samo zato, ker so precej podobni zapisu za APOBEC1, za katerega pa vedo, da deaminira citidin (C) v uracil (U) in s tem lahko uravnava izražanje nekaterih genov. Težko pa je reči, da to nujno velja tudi za APOBEC3.

Zanimivo je, da je lani izšel članek o vlogi APOBEC3 pri zaviranju razvoja raka mlečne žleze pri miših. Gre za obliko, ki jo povzroča virus, APOBEC pa naj bi s spreminjanjem C v U motil pravilno prepisovanje virusnih genov. Soavtorja tega članka, ki ga je objavila prestižna revija Nature, sta bila tudi Matija Peterlin s Kalifornijske univerze San Francisco in Nika Lovšin z naše Katedre za biokemijo, ki je pri prof. Peterlinu opravljala podoktorski staž. Skratka, izkazalo se je, da verjetno deaminacija ni edina aktivnost proteina APOBEC3 in da ta protein deluje na ravni imunskega odgovora. Učinkovit je bil tudi človeški protein APOBEC3G.

Tokrat so raziskovalci v članku razložili, da je protein APOBEC3 tisti, ki lahko miši zaščiti pred okužbo s Friendovim virusom 3. Nekatere miši so odporne proti temu virusu, ni pa bilo jasno, zakaj. Zdaj so ugotovili, da je odpornost posledica izražanja APOBEC3 in če so ta gen inaktivirali, so miši, ki so bile prej odporne, zbolele. Razen tega so ugotovili, kaj je vzrok občutljivosti na virus: v celicah pride do neobičajnega izrezovanja intronov v mRNA. APOBEC3 v nadaljevanju na nek način deluje na imunski sistem, ki prepreči virusno okužbo.

Kot vidite, gre za še vedno ne v celoti znano pot delovanja, a prvi člen je po večletnih raziskavah vendarle znan. Špekulacije, da bi bilo mogoče na osnovi tega znanja zdraviti retrovirusne okužbe pri človeku, so za zdaj res samo to - špekulacije. Treba bo še veliko dela na miših in na celičnih modelih, preden bo mogoče reči, kako ohraniti polno aktivnost proteina APOBEC v prisotnosti virusa, potem pa sledi še dolga pot razvoja in testiranja morebitnega zdravila.

Ni komentarjev: